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Humangenetische Beratung |
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Humangenetische Labordiagnostik - „genetischer Test”
EinleitungDie Basis humangenetischer Labordiagnostik ist die Analyse der Eigen- und Familienanamnese. Die Indikation für eine humangenetische Labordiagnostik wird anhand des aktuellen Untersuchungs- befundes unter Berücksichtigung der individuellen Eigen- und Familienanamnese gestellt.Inzwischen stehen zuverlässige genetische Untersuchungsmöglichkeiten zur Verfügung, sodaß die Abklärung des Verdachts auf eine erbliche bzw. genetisch bedingte Erkrankung in vielen Fällen durch eine genetische Diagnostik nach einer einfachen Blutentnahme möglich ist. Unter dem allgemeinen Begriff „Genetischer Test“ werden heute die Analysen von menschlicher DNS, RNS und Chromosomen zusammengefaßt, die vererbbare, mit der Erkrankung in Verbindung stehende Gen- oder Chromosomenveränderungen aufdecken. Speziell im Rahmen der Familienanamnese werden von Patienten gelegentlich Angaben zu „genetischen Tests“ bei ihren Verwandten, die eine erbliche Erkrankung haben bzw. hatten, gemacht, bei denen es sich oftmals aber um klinische und biochemische Befunde handelte (z.B. histologischer Befund bei Muskeldystrophien, Gerinnungsbefunde bei Hämophilien oder klinische Befunde bei Mukoviszidose). Jetzt muß zwar die Diagnose nicht grundsätzlich angezweifelt werden, auf der Basis klinischer, histologischer oder biochemischer Befunde allein ist es aber häufig nicht möglich, eine gezielte genetische Diagnostik auf Anlageträgerschaft bei den gesunden Geschwistern oder Kindern der Erkrankten durchzuführen. Der Nachweis einer bestimmten Erbanlage oder des Chromosomensatzes wird einmal im Leben durchgeführt, denn Genveränderungen oder Chromosomenanomalien, die bestimmte Erkrankungen bedingen, verändern sich im Laufe des Lebens in der Regel nicht weiter. Daher sollten die Befunde sorgfältig aufgehoben werden, um Doppeluntersuchungen vorzubeugen. Eine erneute Diagnostik kann allerdings dann sinnvoll sein, wenn z.B. der Erstbefund nicht zufriedenstellend war (z.B. keine Mutation nachgewiesen bei sicherer klinischer Diagnose) bzw. sich neue Gesichtspunkte ergeben haben oder die Weiterentwicklungen der Techniken neue Möglichkeiten bieten. Besteht bei einem gesunden Kind aufgrund der Familienanamnese das Risiko für eine spät manifestierende erbliche Erkrankung oder ein Erkrankungsrisiko (z.B. Chorea Huntington oder Krebsdisposition) und damit aktuell kein Handlungsbedarf, so sollte zunächst im Interesse des Kindes von einer Diagnostik Abstand genommen werden. Humangenetische DiagnostikGene sind Einheiten der Erbinformation, die die Grundinformationen allen Lebens von Generation zu Generation weitergeben. Gene sind aufgebaut aus chemischen Bausteinen, die komplexe Moleküle, die Desoxyribonukleinsäure (DNS), bilden. Die Initialzündung zu individuellem Leben ist die Verbindung mütterlicher und väterlicher Informationen zu einem neuen Genom, der Gesamtheit aller Gene eines Individuums. Das individuelle menschliche Genom ist im Zellkern in Chromosomen verpackt, der menschliche Chromosomensatz besteht aus 23 Chromosomenpaaren.Die Methoden zur humangenetischen Diagnostik ermöglichen zum einen die Analyse des Chromosomensatzes (Chromosomenanalyse, Zytogenetik) und zum anderen die Analyse einzelner Gene (molekulargenetische Analyse, Molekulargenetik). Beide Techniken ergänzen sich. Die methodische Lücke, die zwischen der Zytogenetik (entwickelt aus der Zytologie) und der Molekulargenetik (entwickelt aus der Biochemie) klafft, wird immer schmaler, ist aber (noch) nicht gänzlich geschlossen. ZytogenetikDie differenzierte Chromosomenanalyse nach Bandendarstellung stellt den Karyotyp dar, der normal oder aberrant sein kann. Chromosomenaberrationen können balanciert sein (balancierte Translokationen), dann sind die Patienten klinisch gesund, oder unbalanciert (strukturelle oder numerische Chromosomenaberration), dann finden sich häufig Entwicklungsstörungen.Bestimmte Deletionen, die so klein sind, dass sie sich mit der Bandendarstellung nicht nachweisen lassen und die für definierte Syndrome, z.B. DiGeorge, typisch sind, können zielgerichtet mit fluoreszierenden „Sonden“ im Rahmen einer Fluorszenz-insitu- Hybridisierung (FISH) abgeklärt werden. Chromosomenanalysen werden an Zellen, die in Teilung (Mitose) sind durchgeführt, zur Abklärung von (Verdachts-)Diagnosen in der Regel an kultivierten Lymphozyten aus einer Blutprobe. Im Rahmen der genetischen Pränataldiagnostik werden optimale Ergebnisse an kultivierten Zellen des Fruchtwassers erreicht. Grundsätzlich wären Chromosomenanalysen auch an Zellen von Chorionzotten (nach telefonischer Anmeldung!) möglich. MolekulargenetikBei der molekulargenetischen Diagnostik können einzelne Gene gezielt auf bestimmte Mutationen untersucht werden oder bestimmte Gene vollständig analysiert werden. Die jeweils angewandte Technik ist abhängig von der Fragestellung und dem zu untersuchenden Gen. Je nach Fragestellung wird die Analytik in Stufenverfahren durchgeführt, bei der zunächst häufige Genveränderungen untersucht werden.Eine Untersuchung gesunder Menschen auf Anlageträgerschaft, z.B. die Untersuchung der Geschwister von Patienten mit autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen wie Mukoviszidose oder 21-Hydroxylase-Mangel (Adrenogenitales Syndrom, AGS), kann bei Kenntnis der Mutationen treffsicher erfolgen. Sind die Mutationen nicht bekannt, so kann eine aufwändigere Screening-Untersuchung auf die häufigsten bekannten Mutationen durchgeführt werden, die je nach ethnischer Zugehörigkeit Aufklärungsraten zwischen 80 und 95 % haben. Auch molekulargenetische Analysen können sowohl im Rahmen klinischer Fragestellungen als auch im Rahmen genetischer Pränataldiagnostik durchgeführt werden. Bei der genetische Pränataldiagnostik muß der Ausgangsbefund, z.B. die Anlageträgerschaft der Eltern oder der Befund eines betroffenen Geschwisterkindes bekannt sein, um das Wiederholungsrisiko zielgerichtet, zeitsparend und mit hoher Sicherheit durchführen zu können. Darüber hinaus sollten vor Entnahme der Untersuchungsprobe mit der Schwangeren die möglichen Konsequenzen ausführlich diskutiert werden und –je nach Ausgangsbefund- frühzeitig die in §2a Schwangerschaftskonfliktgesetz geregelten Beratungsangebote angesprochen werden. Die Durchführung genetischer Diagnostik ist in den 2011 publizierten S2-Leitlinien Humangenetische Diagnostik beschrieben. IndikationsstellungBesteht die Indikation zu einer genetischen Diagnostik so ergibt sich aus der klinischen Fragestellung in vielen Fällen eindeutig, welche Untersuchung indiziert ist: z.B. klinische Verdachtsdiagnose “Down-Syndrom“ = Chromosomenanalyse klinische Diagnose „Mukoviszidose“ = molekulargenetische Analyse.Weniger offensichtlich ist die durchzuführende Diagnostik bei „mentale Retardierung mit Verhaltensauffälligkeit“ oder „primäre Sterilität“. Zu einer ganzen Reihe von Krankheitsbildern bzw. Risikokonstellationen gibt es inzwischen S2- bzw. S3-Leitlinien und Empfehlungen von Fachgesellschaften hinsichtlich zielführender Diagnostik, die auch die Abklärung genetischer Parameter mit einschließen. Bei komplexen Fragestellungen –z.B. rezidivierende Aborte oder familiäres Krebsrisiko – kann es sinnvoll sein, den Patienten eine humangenetische Beratung anzubieten. PolymorphismenNeben den eindeutig erblichen Erkrankungen bzw. Dispositionen wie Mukoviszidose oder erbliches Krebsrisiko und genetisch bedingten Störungen wie freie Trisomien, z.B. Trisomie 21, gibt es genetische Merkmale, die bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen häufiger nachgewiesen werden als in der Durchschnittsbevölkerung. Dabei handelt es sich um Genvarianten (Polymorphismen), die allein nicht krankheitsverursachend sind aber überdurchschnittlich häufig bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die zumeist verschiedenste Ursachen haben können, gefunden werden. Hier handelt es sich um Assoziationen, nicht um Kausalzusammenhänge. So haben Patienten mit M. Bechterew überdurchschnittlich häufig den HLA-Typus B27. Dabei ist der Nachweis von HLA-B27 weder beim Patienten ein Haupt-Diagnosekriterium noch ein Risikofaktor bei den Verwandten von Bechterew-Patienten.Eine besondere praktische Bedeutung haben die Polymorphismen des Enzymsystems Cytochrom P450, das eine Schlüsselstellung in der Verstoffwechselung verschiedenster Substanzen, insbesondere von Arzneimitteln hat. Je nach Substanz und individuellem Genotyp kann der Stoffwechsel beschleunigt (keine Wirkung!) oder verlangsamt (toxische Wirkung!) sein. Je nach Indikation, Arzneimittel und Begleitmedikation kann die Bestimmung des individuellen Genotyps indiziert sein. Praktisches VorgehenUntersuchungsproben zur genetischen Diagnostik dürfen erst dann entnommen werden, wenn die Patienten nach Aufklärung über Wesen und Tragweite der geplanten Untersuchung sowie angemessener Bedenkzeit schriftlich in die Untersuchung eingewilligt haben. Mit der Untersuchung kann erst begonnen werden, wenn diese Einwilligung dem untersuchenden Labor vorliegt.Diese Einzelheiten zur praktischen Durchführung genetischer Diagnostik regelt das GenDG. Humangenetische BeratungDie humangenetische Beratung ist ein persönliches Gespräch zwischen Facharzt und Ratsuchenden. Die Termine sollten von den Ratsuchenden eigenverantwortlich organisiert werden damit sichergestellt ist, dass sie auch wirklich zur Beratung bereit sind.Die Anmeldung zur humangenetischen Beratung in einer der Sprechstunden erfolgt telefonisch: Recklinghausen Am Prosper-Hospital Mühlenstraße 27 45659 Recklinghausen Tel. 02361-6888886 Datteln an der Kinderklinik Dr.-Friedrich-Steiner-Str. 5 45711 Datteln Tel. 02363-305872 Bielefeld an der Pro-Familia-Beratungsstelle Stapenhorststr. 5 33615 Bielefeld Tel. 0521-5611621 Die humangenetischen Labore sind im LADR-MVZ Recklinghausen, Berghäuser Str. 295, 45659 Recklinghausen, Tel. 02361-3000-201, Fax -211 Klinische Fragestellungen (Beispiele)FrauenheilkundeInvasive genetische Pränataldiagnostik „Fruchtwasseruntersuchung“ Nach Amniozentese (ab 14+.SSW) oder Chorionzottenbiopsie (10. bis 12.SSW)Am Abortgewebe wenn sonografisch Hinweise auf eine Chromosomenanomalie bestehen Rezidivierende Aborte Primäre Sterilität der Frau, Primäre Sterilität des Mannes, unerfüllter Kinderwunsch Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe, prämature Ovarialinsuffizienz Familiäre Häufung von Krebserkrankungen AndrologiePrimäre Sterilität und Subfertilität (je nach Spermiogrammbefund) AzoospermieKinderheilkundeVerdacht auf syndromale Erkrankung, Entwicklungsverzögerung, mentale RetardierungHerzfehler mit Verdacht auf syndromale Erkrankung Kleinwuchs Großwuchs Adipositas MODY-Diabetes Verzögerte oder prämature Pubertät bei Mädchen und Jungen Gedeihstörung Verdacht auf Stoffwechselstörung Mittelmeerfieber AllgemeinmedizinHämochromatoseMODY-Diabetes Thrombophilie a-1-Antritrypsin Thalassämie, Hämoglobinopathien Chronische Pankreatitis Mittelmeerfieber |
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